Trillium Therapeutics

http://t.me/OpenLongevity_ru

Сегодня речь пойдет о компании Trillium Therapeutics, торгующейся на бирже NASDAQ под тикером TRIL. Trillium разрабатывает препараты, нацеленные на CD47 — молекулу, которую клетки опухоли выставляют на своей поверхности, чтобы обмануть иммунную систему и избежать иммунного ответа.

Макрофаги (иммунные клетки, поедающие «врагов») распознают CD47 как сигнал «не ешь меня» и обходят клетки опухоли стороной. Логично предположить, что, стоит заблокировать CD47, макрофаги снова будут бороться с клетками опухолей. Однако этого недостаточно: чтобы макрофаги и другие иммунные клетки начали активно бороться с опухолью, их нужно активировать. И терапия должна включать несколько компонентов: «заглушку» к CD47 и активатор иммунных клеток. Технологически это может быть либо совмещено в одной молекуле (гибридный белок), либо в двухкомпонентной терапии, когда пациент принимает сразу два (или больше) лекарств.

Trillium разрабатывает 2 похожих молекулы: TTI-621 и TTI-622. Это гибридные белки: одна часть “голова” (SIRPα), блокирующая CD47 на клетках опухолей, а "хвост" — активирующая макрофаги часть (см. рис.). Белки отличаются структурой “хвоста”. Они действуют похожим образом и различаются по силе активации макрофагов: TTI-621 (на основе IgG4) эффективнее активирует макрофаги, тогда как TTI-622 (на основе IgG1) обладает меньшей связывающей активностью и передает более “мягкий” сигнал клеткам, за счет чего переносится легче, чем TTI-621.

Конечно, препараты Trillium не единственные в своем роде, в разработке есть множество аналогов. Мы провели анализ еще 16 компаний, занимающихся разработками анти-CD47 терапий (и скоро опубликуем аналитическую таблицу). Это перспективное направление. Например, в прошлом году компания Gilead выкупила компанию Forty Seven за $4,9 млрд. Среди компаний-разработчиков в этом секторе видны такие гиганты как Roche, AbbVie и Bristol Myers Squibb.

Препараты Forty Seven, Bristol Myers Squibb и AbbVie блокируют CD47, но функции активации у них нет. Зато есть аналоги, обладающие более интересными эффектами. Например, препарат Roche (химерный белок CD47/4-1BBL) не только блокирует CD47, но и активирует Т-клетки через костимулирующий рецептор 4-1BB, который относится к семейству белков TNFR. Препарат активирует как врожденный, так и приобретенный иммунитет. По этому же принципу можно выделить Innovent Bio и как раз Trillium Therapeutics.

Innovent (OTCPK:IVBIY, рыночная капитализация на момент написания статьи $4.73 млрд.) создали биспецифическое антитело, то есть сразу против двух чекпоинтов: CD47 и PD-L1. Оно блокирует, соответственно, сигнальные пути CD47/SIRP-α и PD-1/PD-L1.

Среди других аналогов с двойным действием можно отметить препараты Shattuck Labs (NASDAQ: STTK, рыночная капитализация 1.14B) и TG Therapeutics (NASDAQ: TGTX, рыночная капитализация на момент написания статьи $5.98 млрд.). У Shattuck Labs это бифункциональный гибридный белок к CD47 и CD40 (SIRPα-Fc-CD40L).

CD40 — это еще один антиген (как и 4-1BB, он относится к белкам суперсемейства TNFR), который есть на антигенпрезентирующих клетках. И препарат SIRPα-Fc-CD40L не только блокирует сигнальный путь SIRP-α/CD47, но и усиливает активацию антиген-презентирующих клеток, процессинг и презентацию антигенов, что вызывает активацию клеток адаптивного иммунитета — CD8 Т-лимфоцитов, которые оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки опухоли.

У TG Therapeutics другое техническое решение. Они создали молекулу, которая избирательно связывает CD47 и CD19 на трансформированных B-клетках при лейкемиях. Таким образом, достигается двойное действие на клетки опухолей: блокирование сигнала «не ешь меня» и прямое связывание рецептора B-клеток. Связывание CD19 обеспечивает вторичный механизм действия препарата — прямое противоопухолевое действие за счет вовлечения эффекторных лимфоцитов и индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Препарат занимает свою нишу и перспективен для терапии различных форм B-клеточных опухолей.

Предварительные результаты КИ их препаратов впечатляют, и, пожалуй, это главный «бычий» аргумент:

1 При монотерапии препаратом TTI-621 был достигнут общий уровень ответа на терапию (Overall Response Rate, ORR (https://www.astrazeneca-us.com/media/astrazeneca-us-blog/2018/clinical-trial-endpoints-in-cancer-research-four-terms-you-should-know-09242018.html#!)) 17-29% (82 пациента).

А согласно статье (https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2492725), опубликованной в 2016 в журнале JAMA Oncol, препараты, показавшие ORR более 30% при монотерапии, оказываются одобренными в 89% случаев.

2 При монотерапии TTI-622 общий уровень отклика составил 35% (17 пациентов).

3 Есть сведения о пациентах с полной ремиссией.

Среди преимуществ препаратов Trillium Therapeutics также можно отметить то, что они слабо связываются с CD47 на эритроцитах (красные кровяные клетки), а значит, у них снижен риск развития такого побочного эффекта, как анемия. К тому же, это свидетельствует и о высокой специфичности препарата.

На фоне покупки Gilead компании Forty Seven и их анти-CD47 препарата (уступающего в «технологичности»), R&D программа Trillium нам кажется интересной с точки зрения эффективности каждого вложенного в разработку доллара (рыночная капитализация Trillium около $1.06 млрд. на момент написания этой статьи).

Мы считаем технологию на основе анти-CD47 очень перспективной для инвестиций в горизонте 3–5 лет. Сегмент высококонкурентный, препараты во многом похожи, но есть и существенные отличия. Trillium, на наш взгляд, является пока одним из наиболее удачных игроков в этом сегменте, учитывая их рыночную стоимость и потенциал роста. Вероятно, с целью инвестиций можно рассмотреть покупку не только акций TRIL, но и двух-трех подобных компаний, которые торгуются на рынке, с наименьшим market cap.

28 апреля Trillium выступит на R&D Day, где поделится новыми результатами. Мы будем и дальше следить за тем, кто же выиграет гонку за первый препарат на основе нового чекпоинта CD47.